dynamisk Målmedierad Läkemedelsdisposition (TMDD)

jan 3, 2022
admin

Abstrakt

mål: Clearance av biologiska läkemedel medieras av två vägar: icke-specifik (linjär) proteinkatabolism och målmedierad (mättbar) endocytos. Kännetecknet för sådan målmedierad läkemedelsdisposition (TMDD) är icke-linjärt clearance, varvid läkemedelsclearance och resulterande exponering är koncentrationsberoende. Farmakokinetiska (PK) modeller som innehåller TMDD i vanligt bruk antar att målsynteshastigheten är konstant. Även om detta i allmänhet är ett rimligt antagande, finns det dokumenterade fall där det inte håller. Om målsyntesen förändras över tid på grund av läkemedlets farmakologiska aktivitet, hastigheten för TMDD och clearance kommer således att förändras med successiva doser, vilket påverkar läkemedelskoncentrationsprofiler och aktivitet. Detta skapar ett nonintuitivt fenomen, där farmakodynamik (PD) påverkar farmakokinetiken – en PD/PK-modell. Detta fenomen är särskilt viktigt inom onkologi / immuno-onkologi. För läkemedel som bryter ut måluttryckande celler, måluttryck och läkemedelsclearance över tid (t. ex. Anti-CD20).& n för biologiska läkemedel som inducerar expansion av måluttryckande celler, måluttryck och läkemedelsclearance över tid (t.ex. immuncytokiner såsom IL-2). Ett modelleringsramverk som kvantifierar läkemedelsinducerade förändringar i målsyntes kan vara viktigt för att fånga farmakokinetiska profiler av sådana medel.

metoder: vi har utvecklat en ny farmakokinetisk modell, benämnd dynamisk TMDD, för att mekaniskt beskriva fenomenet läkemedelsinducerade förändringar i måluttryck och resulterande TMDD. Modellen är baserad på första principreaktionskinetik och innehåller lätt tolkbara och biologibaserade parametrar, som kopplar målengagemang till förändringar i syntesen.

resultat: vi visar hur tuning en enda parameter kan konvertera mellan en statisk-, target-depleting-och target inducing-TMDD. Användarvänlighet demonstreras genom att reproducera PK-profiler av två läkemedel: Rituximab (anti-CD20) för målnedbrytande TMDD, där clearance minskar under successiva cykler och CEA-IL2 för målinducerande TMDD, där clearance ökar över tiden. Vi utforskar egenskaper hos dessa olika klasser av molekyler genom simuleringar av effekten av DOS och affinitet på PK/PD-profiler.

slutsats: för molekyler som uppvisar målnedbrytande TMDD resulterar högre affinitet alltid i större biologisk aktivitet. För fallet med målinducerande TMDD kan emellertid ett läkemedel med lägre affinitet ge förbättrad biologisk aktivitet genom att balansera TMDD-medierad clearance vs målengagemang. Icke-linjära clearance-profiler som är typiska för TMDD produceras emellertid inte i det senare fallet, vilket kan maskera detta fenomen när man undersöker enstaka stigande dos-PK-profiler. I båda fallen kan doserna behöva justeras över successiva cykler för att upprätthålla konsekvent exponering och målinriktning.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.