dispunerea dinamică a medicamentului mediată de țintă (TMDD)

ian. 3, 2022
admin

rezumat

obiective: Clearance-ul substanțelor biologice este mediat de două căi: catabolismul proteic nespecific (liniar) și endocitoza mediată de țintă (saturabilă). Semnul distinctiv al unei astfel de dispoziții medicamentoase mediate țintă (tmdd) este clearance-ul neliniar, în care clearance-ul medicamentului și expunerea rezultată sunt dependente de concentrație. Modelele farmacocinetice (PK) care încorporează TMDD în uz comun presupun că rata de sinteză țintă este constantă. Deși aceasta este, în general, o presupunere rezonabilă, există cazuri documentate în care nu este valabilă. Dacă sinteza țintă se modifică în timp datorită activității farmacologice a medicamentului, rata TMDD și clearance-ul se vor modifica astfel cu doze succesive, afectând profilurile și activitatea concentrației medicamentului. Acest lucru creează un fenomen nonintuitiv, în care farmacodinamica (PD) afectează farmacocinetica – un model PD/PK. Acest fenomen este deosebit de important în oncologie/imuno-oncologie. Pentru medicamentele care epuizează celulele care exprimă ținta, expresia țintă și clearance-ul medicamentului în timp (de ex. Anti-CD20).& N pentru produsele biologice care induc expansiunea celulelor care exprimă țintă, expresia țintă și clearance-ul medicamentului în timp (de exemplu, imuno-citokine, cum ar fi IL-2). Un cadru de modelare care cuantifică modificările induse de medicamente în sinteza țintă poate fi important pentru captarea profilurilor farmacocinetice ale unor astfel de agenți.

metode: am dezvoltat un nou model farmacocinetic, denumit tmdd dinamic, pentru a descrie mecanic fenomenul modificărilor induse de medicamente în expresia țintă și tmdd rezultantă. Modelul se bazează pe cinetica reacției de prim principiu și conține parametri ușor de interpretat și biologici, care leagă angajamentul țintă de schimbările de sinteză.

rezultate: demonstrăm modul în care reglarea unui singur parametru poate converti între un tmdd static, care epuizează ținta și inducerea țintei. Ușurința utilității este demonstrată prin reproducerea profilurilor PK ale două medicamente: Rituximab (anti-CD20) pentru tmdd care epuizează ținta, în care clearance-ul scade pe parcursul ciclurilor succesive și CEA-IL2 pentru tmdd care induce ținta, în care clearance-ul crește în timp. Explorăm proprietățile acestor clase diferite de molecule prin simulări ale efectului dozei și afinității asupra profilurilor PK/PD.

concluzie: pentru moleculele care prezintă tmdd care epuizează ținta, afinitatea mai mare duce întotdeauna la o activitate biologică mai mare. Cu toate acestea, pentru cazul tmdd care induc țintă, un medicament cu afinitate mai mică poate oferi o activitate biologică îmbunătățită prin echilibrarea clearance-ului mediat de TMDD față de angajamentul țintă. Cu toate acestea, profilele de clearance neliniare tipice TMDD nu sunt produse în ultimul caz, ceea ce poate masca acest fenomen atunci când se examinează profilurile PK cu doză unică ascendentă. În ambele cazuri, este posibil ca dozele să fie ajustate pe parcursul unor cicluri succesive pentru a menține expunerea constantă și implicarea țintă.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.