disposição dinâmica de drogas mediada por alvo (TMDD)

Jan 3, 2022
admin

resumo

objetivos: a depuração de produtos biológicos é mediada por duas rotas: catabolismo proteico não específico (linear) e endocitose mediada por alvo (saturável). A marca registrada de tal disposição de drogas mediada por alvo (TMDD) é a depuração não linear, em que a depuração do medicamento e a exposição resultante são dependentes da concentração. Os modelos farmacocinéticos (PK) que incorporam TMDD em uso comum presumem que a taxa de síntese alvo seja constante. Embora isso seja geralmente uma suposição razoável, existem casos documentados em que não é válido. Se a síntese do alvo mudar ao longo do tempo devido à atividade farmacológica do medicamento, a taxa de TMDD e depuração mudará com doses sucessivas, afetando os perfis e a atividade da concentração do medicamento. Isso cria um fenômeno não intuitivo, em que a farmacodinâmica (DP) afeta a farmacocinética – um modelo PD/PK. Este fenômeno é especialmente importante em Oncologia / imuno-oncologia. Para as drogas que esgotam o alvo que expressam pilhas, a expressão do alvo e o afastamento da droga ao longo do tempo (por exemplo Anti-CD20).& n Para produtos biológicos que induzem a expansão das células que expressam o alvo, a expressão do alvo e a depuração do fármaco ao longo do tempo (por exemplo, imuno-citocinas como a IL-2). Uma estrutura de modelagem que quantifica mudanças induzidas por drogas na síntese alvo pode ser importante para capturar perfis farmacocinéticos de tais agentes.

métodos: desenvolvemos um novo modelo farmacocinético, denominado tmdd dinâmico, para descrever mecanicamente o fenômeno de mudanças induzidas por drogas na expressão alvo e TMDD resultante. O modelo é baseado na cinética de reação do primeiro princípio e contém parâmetros facilmente interpretáveis e baseados em biologia, ligando o engajamento do alvo às mudanças na síntese.

resultados: demonstramos como o ajuste de um único parâmetro pode converter entre um estático-, alvo-esgotando-e alvo induzindo-TMDD. A facilidade de utilidade é demonstrada pela reprodução de perfis PK de dois medicamentos: Rituximab (anti-CD20) para tmdd que esgota o alvo, em que a depuração diminui ao longo de ciclos sucessivos e CEA-IL2 para tmdd que induz o alvo, em que a depuração aumenta ao longo do tempo. Exploramos as propriedades dessas diferentes classes de moléculas por meio de simulações do efeito da dose e afinidade nos perfis PK/PD.

conclusão: para moléculas que exibem TMDD que empobrecem o alvo, maior afinidade sempre resulta em maior atividade biológica. No entanto, para o caso de TMDD indutor do alvo, um medicamento de menor afinidade pode fornecer uma atividade biológica melhorada equilibrando a depuração mediada por TMDD versus o engajamento do alvo. No entanto, perfis de depuração não lineares típicos de TMDD não são produzidos neste último caso, o que pode mascarar esse fenômeno ao examinar perfis de dose única ascendente-PK. Em ambos os casos, as doses podem precisar ser ajustadas ao longo de ciclos sucessivos para manter a exposição consistente e o envolvimento do alvo.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado.