Dynamic Target-Mediated Drug Disposition (TMDD)

sty 3, 2022
admin

Abstract

cele: klirens leków biologicznych jest pośredniczony przez dwie drogi: niespecyficzny (liniowy) katabolizm białek i docelowa (nasycalna) endocytoza. Cechą charakterystyczną takiego target-mediated drug disposition (TMDD) jest klirens nieliniowy, przy czym klirens leku i wynikająca z niego ekspozycja są zależne od stężenia. Modele farmakokinetyczne (PK) zawierające tmdd w powszechnym użyciu zakładają, że docelowa szybkość syntezy jest stała. Chociaż jest to na ogół rozsądne założenie, istnieją udokumentowane przypadki, w których nie ma. Jeśli docelowa synteza zmienia się w czasie z powodu aktywności farmakologicznej leku, szybkość TMDD i klirens zmieni się wraz z kolejnymi dawkami, wpływając na profile stężeń i aktywność leku. Tworzy to nieintuicyjne zjawisko, w którym farmakodynamika (PD) wpływa na farmakokinetykę-model PD/PK. Zjawisko to jest szczególnie ważne w onkologii / immuno-onkologii. W przypadku leków, które zubożają komórki ekspresji docelowej, ekspresję docelową i klirens leku w czasie (np. Anty-CD20).&N dla leków biologicznych, które indukują ekspansję komórek ekspresji docelowej, ekspresję docelową i klirens leku w czasie (np. immuno-cytokin, takich jak IL-2). Modelowanie Framework który quantifies lek-induced zmiany w target synteza może być znacząco wychwytywać farmakokinetycznych profile Tak agenci.

metody: opracowaliśmy nowy model farmakokinetyczny, zwany dynamicznym TMDD, aby mechanicznie opisać zjawisko zmian indukowanych przez lek w ekspresji docelowej i wynikowym tmdd. Model opiera się na pierwszej zasadzie kinetyki reakcji i zawiera łatwo interpretowalne i oparte na biologii parametry, łączące zaangażowanie celu ze zmianami w syntezie.

wyniki: pokazujemy, jak strojenie pojedynczego parametru może konwertować się między statycznym -, docelowym-zubożającym-i docelowym-indukującym-TMDD. Łatwość użyteczności wykazano poprzez odtworzenie profili farmakokinetycznych dwóch leków: rytuksymabu (anty-CD20) dla tmdd zubożającego cel, w którym klirens zmniejsza się w kolejnych cyklach, oraz CEA-IL2 dla tmdd indukującego cel, w którym klirens zwiększa się w czasie. Badamy właściwości tych różnych klas cząsteczek poprzez symulacje wpływu dawki i powinowactwa na profile PK/PD.

wniosek: w przypadku cząsteczek wykazujących zubożający cel TMDD, wyższe powinowactwo zawsze skutkuje większą aktywnością biologiczną. Jednakże w przypadku tmdd indukującego cel, lek o niższym powinowactwie może zapewnić lepszą aktywność biologiczną poprzez równoważenie klirensu pośredniczonego przez tmdd w stosunku do zaangażowania docelowego. Nieliniowe profile luzu typowe dla TMDD nie są jednak wytwarzane w tym drugim przypadku, co może maskować to zjawisko podczas badania profili PK pojedynczej dawki rosnącej. W obu przypadkach może być konieczne dostosowanie dawek w kolejnych cyklach, aby utrzymać stałą ekspozycję i docelowe zaangażowanie.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.