Dynamic Target-Mediated Drug Disposition (Tmdd)

jan 3, 2022
admin

Abstract

doelstellingen: de klaring van biologische geneesmiddelen wordt gemedieerd via twee routes: niet-specifiek (lineair) eiwitkatabolisme en target-gemedieerde (verzadigbare) endocytose. Het kenmerk van een dergelijke doelgemedieerde geneesmiddeldispositie (tmdd) is niet-lineaire klaring, waarbij geneesmiddelklaring en resulterende blootstelling concentratieafhankelijk is. Farmacokinetische (PK) modellen waarin tmdd algemeen wordt gebruikt, veronderstellen dat de doelsynthesesnelheid constant is. Hoewel dit over het algemeen een redelijke aanname is, zijn er gedocumenteerde gevallen waarin dit niet het geval is. Als de doelsynthese in de loop van de tijd verandert als gevolg van farmacologische activiteit van het geneesmiddel, zullen de snelheid van TMDD en de klaring dus veranderen met opeenvolgende doses, wat de concentratieprofielen en de activiteit van het geneesmiddel beïnvloedt. Dit leidt tot een niet-intuïtief fenomeen, waarbij farmacodynamica (PD) de farmacokinetiek beïnvloeden – een PD/PK-model. Dit fenomeen is vooral belangrijk in de oncologie / immuno-oncologie. Voor geneesmiddelen die doeluitdrukkende cellen, doeluitdrukking en drugklaring na verloop van tijd (bijv. Anti-CD20).&n voor Biologica die expansie van doelexpressiecellen, doelexpressie en geneesmiddelklaring in de loop van de tijd induceren (bijv. immuno-cytokines zoals IL-2). Een modelleringskader dat drug-veroorzaakte veranderingen in doelsynthese kwantificeert kan belangrijk zijn om farmacokinetische profielen van dergelijke agenten vast te leggen.

Methoden: We hebben een nieuw farmacokinetisch model ontwikkeld, dynamic tmdd genoemd, om mechanistisch het fenomeen van geneesmiddelgeïnduceerde veranderingen in doelexpressie en resulterende tmdd te beschrijven. Het model is gebaseerd op eerste principe reactiekinetiek en bevat gemakkelijk interpreteerbare en op biologie gebaseerde parameters, die target engagement koppelen aan veranderingen in synthese.

resultaten: we laten zien hoe tuning een enkele parameter kan converteren tussen een statisch -, target-depleting -, en target inducing-TMDD. Het gebruiksgemak wordt aangetoond door het reproduceren van PK-profielen van twee geneesmiddelen: Rituximab (anti-CD20) voor doel-uitputtende TMDD, waarbij de klaring afneemt gedurende opeenvolgende cycli, en CEA-IL2 voor doel-inducerende TMDD, waarbij de klaring toeneemt in de tijd. We onderzoeken eigenschappen van deze verschillende klassen van moleculen door simulaties van het effect van DOSIS en affiniteit op PK/PD profielen.

conclusie: voor moleculen die tmdd vertonen, resulteert een hogere affiniteit altijd in een grotere biologische activiteit. Nochtans, voor het geval van doel-veroorzakende tmdd, kan een drug met lagere affiniteit verbeterde biologische activiteit verstrekken door tmdd-gemedieerde klaring Versus doelbetrokkenheid in evenwicht te brengen. Niet-lineaire clearingprofielen die kenmerkend zijn voor TMDD worden echter niet geproduceerd in het laatste geval, wat dit fenomeen kan maskeren bij het onderzoeken van enkelvoudige oplopende dosis-PK-profielen. In beide gevallen kan het nodig zijn de doses gedurende opeenvolgende cycli aan te passen om een consistente blootstelling en de beoogde betrokkenheid te handhaven.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.