Dynamisk Målmediert Legemiddel Disposisjon (TMDD)

jan 3, 2022
admin

Abstrakt

Mål: Clearance av biologiske legemidler er mediert av to veier: ikke-spesifikk (lineær) proteinkatabolisme og målmediert (mettbar) endocytose. Kjennetegnet VED en slik målmediert legemiddel disposisjon (TMDD) er ikke-lineær clearance, hvor legemiddelclearance og resulterende eksponering er konsentrasjonsavhengig. Farmakokinetiske (PK) modeller som inkorporerer TMDD i vanlig bruk antar at målsyntesehastigheten er konstant. Selv om dette generelt er en rimelig antagelse, er det dokumenterte tilfeller der det ikke holder. Hvis målsyntese endres over tid på grunn av farmakologisk aktivitet av legemidlet, vil FREKVENSEN AV TMDD og clearance dermed endres med påfølgende doser, noe som påvirker legemiddelkonsentrasjonsprofiler og aktivitet. Dette skaper et ikke-intuitivt fenomen, hvor farmakodynamikk (PD) påvirker farmakokinetikken – EN pd / PK-modell. Dette fenomenet er spesielt viktig i onkologi / immuno-onkologi. For legemidler som bryter ned måluttrykk-celler, måluttrykk og legemiddelclearance over tid (f. eks. Anti-CD20).& n for biologiske legemidler som induserer utvidelse av måluttrykkende celler, måluttrykk og legemiddelclearance over tid (f. eks. immuno-cytokiner SOM IL-2). Et modelleringsramme som kvantifiserer legemiddelinduserte endringer i målsyntese kan være viktig for å fange farmakokinetiske profiler av slike midler.

Metoder: Vi har utviklet en ny farmakokinetisk modell, kalt dynamisk TMDD, for mekanisk å beskrive fenomenet legemiddelinduserte endringer i måluttrykk og resulterende TMDD. Modellen er basert på første prinsipp reaksjonskinetikk og inneholder lett tolkbare og biologibaserte parametere, som knytter målengasjement til endringer i syntese.

Resultater: vi demonstrerer hvordan tuning av en enkelt parameter kan konvertere mellom en statisk -, måldepleterende-OG målinduserende-TMDD. Enkel bruk er demonstrert ved å reprodusere PK-profiler av to legemidler: Rituximab (anti-CD20) for målreduserende TMDD, hvor clearance reduseres over suksessive sykluser, OG CEA-IL2 for målinduserende TMDD, hvor clearance øker over tid. Vi undersøker egenskapene til disse ulike klasser av molekyler gjennom simuleringer av effekten av dose og affinitet PÅ PK / PD profiler.

Konklusjon: for molekyler som utviser MÅLREDUSERENDE TMDD, resulterer høyere affinitet alltid i større biologisk aktivitet. For målinduserende TMDD kan imidlertid et legemiddel med lavere affinitet gi forbedret biologisk aktivitet ved å balansere TMDD-mediert clearance mot målengasjement. Ikke-lineære clearance profiler typisk FOR TMDD er imidlertid ikke produsert i sistnevnte tilfelle, noe som kan maskere dette fenomenet ved undersøkelse av enkelt stigende dose-PK profiler. I begge tilfeller kan det være nødvendig å justere dosene over påfølgende sykluser for å opprettholde konsekvent eksponering og målintervall.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.