Dynamic Target-Mediated Drug Disposition(TMDD)

1月 3, 2022
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Abstract

目的:生物製剤のクリアランスは、非特異的(線形)タンパク質異化と標的媒介(飽和)エンドサイトーシスの二つのルートによって媒介される。 そのような標的媒介薬物処分(TMDD)の特徴は、非線形クリアランスであり、ここで、薬物クリアランスおよび結果として生じる曝露は濃度依存性である。 一般的に使用されているTMDDを組み込んだ薬物動態(PK)モデルは、標的合成速度が一定であると推定する。 これは一般的に合理的な仮定ですが、それが成立しない文書化されたケースがあります。 薬物の薬理学的活性のために標的合成が経時的に変化する場合、したがって、TMDDおよびクリアランスの速度は連続用量とともに変化し、薬物濃度プロフ これは、薬物動態(PD)が薬物動態に影響を及ぼす非直感的な現象、すなわちPD/PKモデルを作成する。 この現象は、腫瘍学/免疫腫瘍学において特に重要である。 標的発現細胞を枯渇させる薬物の場合、時間の経過とともに標的発現および薬物クリアランス(例えば、 抗CD2 0)。<1 2 6 2>n標的発現細胞の増殖、標的発現および薬物クリアランスを経時的に誘導する生物製剤(例えば、IL−2のような免疫サイトカイン)について。<1 2 6 2>n。<1 2 6 2>n 標的合成における薬物誘発性の変化を定量化するモデリングフレームワークは、そのような薬剤の薬物動態プロファイルを捕捉するために重要であ

方法:我々は、標的発現および結果として生じるTMDDの薬物誘発性変化の現象を機械的に記述するために、動的TMDDと呼ばれる新しい薬物動態モデルを開 モデルは、第一原理反応速度論に基づいており、合成の変化にターゲット関与をリンクし、簡単に解釈可能な生物学ベースのパラメータが含まれています。

結果:単一のパラメータをチューニングすることで、静的、ターゲット枯渇、およびターゲット誘導-TMDDの間でどのように変換できるかを示します。 有用性の容易さは、二つの薬物のPKプロファイルを再現することによって実証されている:リツキシマブ(抗CD20)は、クリアランスが連続したサイク 我々は、PK/PDプロファイル上の用量と親和性の効果のシミュレーションを通じて分子のこれらの異なるクラスの特性を探索します。

結論:TMDDを標的に枯渇させる分子については、親和性が高いほど常に生物学的活性が高くなる。 しかし、標的誘導TMDDの場合、低親和性薬物は、TMDD媒介クリアランス対標的関与のバランスをとることによって、改善された生物学的活性を提供するこ しかし,TMDDに典型的な非線形クリアランスプロファイルは後者の場合には生成されず,単一上昇用量-P Kプロファイルを調べるときにこの現象をマスクする可能性がある。 いずれの場合も、一貫した曝露と標的の関与を維持するために、用量を連続的なサイクルにわたって調整する必要がある場合がある。

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