Dynamic Target-Mediated Drug Disposition (TMDD)

Gen 3, 2022
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Abstract

Obiettivi: La clearance dei biologici è mediata da due vie: catabolismo proteico non specifico (lineare) e endocitosi mediata dal target (saturabile). Il segno distintivo di tale disposizione del farmaco mediata dall’obiettivo (TMDD) è la clearance non lineare, in cui la clearance del farmaco e l’esposizione risultante sono dipendenti dalla concentrazione. I modelli farmacocinetici (PK) che incorporano TMDD nell’uso comune presumono che la velocità di sintesi target sia costante. Mentre questo è generalmente un presupposto ragionevole, ci sono casi documentati in cui non regge. Se la sintesi target cambia nel tempo a causa dell’attività farmacologica del farmaco, il tasso di TMDD e clearance cambierà quindi con le dosi successive, influenzando i profili di concentrazione e l’attività del farmaco. Questo crea un fenomeno non intuitivo, in cui la farmacodinamica (PD) influisce sulla farmacocinetica – un modello PD/PK. Questo fenomeno è particolarmente importante in oncologia / immuno-oncologia. Per i farmaci che esauriscono le cellule che esprimono il bersaglio, l’espressione del bersaglio e la clearance del farmaco nel tempo (ad es. Anti-CD20).&n Per i biologici che inducono l’espansione delle cellule che esprimono il bersaglio, l’espressione del bersaglio e la clearance del farmaco nel tempo (ad esempio immuno-citochine come IL-2). Un quadro di modellazione che quantifica i cambiamenti indotti da farmaci nella sintesi target può essere importante per catturare i profili farmacocinetici di tali agenti.

Metodi: Abbiamo sviluppato un nuovo modello farmacocinetico, chiamato TMDD dinamico, per descrivere meccanicamente il fenomeno dei cambiamenti indotti dai farmaci nell’espressione target e nella TMDD risultante. Il modello si basa sulla cinetica di reazione del primo principio e contiene parametri facilmente interpretabili e basati sulla biologia, collegando l’impegno del bersaglio ai cambiamenti nella sintesi.

Risultati: Dimostriamo come la sintonizzazione di un singolo parametro può essere convertita tra un TMDD statico, target-depleting e target-inducing. La facilità di utilità è dimostrata riproducendo i profili PK di due farmaci: Rituximab (anti-CD20) per TMDD target-depleting, in cui la clearance diminuisce nei cicli successivi, e CEA-IL2 per TMDD target-inducenti, in cui la clearance aumenta nel tempo. Esploriamo le proprietà di queste diverse classi di molecole attraverso simulazioni dell’effetto della dose e dell’affinità sui profili PK/PD.

Conclusione: Per le molecole che presentano TMDD target-depleting, una maggiore affinità si traduce sempre in una maggiore attività biologica. Tuttavia, per il caso di TMDD che induce l’obiettivo, una droga di affinità più bassa può fornire l’attività biologica migliore equilibrando la clearance mediata da TMDD contro l’impegno dell’obiettivo. Tuttavia, in quest’ultimo caso non vengono prodotti profili di clearance non lineari tipici della TMDD, il che può mascherare questo fenomeno quando si esaminano singoli profili dose-PK ascendenti. In entrambi i casi, può essere necessario aggiustare le dosi nel corso di cicli successivi per mantenere un’esposizione coerente e un impegno mirato.

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