Urapidil

Déc 30, 2021
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Résumé

L’urapidil est un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques postsynaptiques périphériques ayant une action agoniste centrale au niveau des récepteurs de la sérotonine 5-HT1a. Il réduit la pression artérielle en diminuant la résistance vasculaire périphérique.

L’urapidil par voie orale diminue la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée et des facteurs de risque associés tels qu’une hyperlipidémie ou un diabète sucré de type 2 (non insulino-dépendant) sans effet sur la fréquence cardiaque. L’efficacité antihypertensive de l’urapidil est similaire à celle de la plupart des comparateurs chez les patients présentant une hypertension essentielle ou secondaire légère à modérée et aucun facteur de risque concomitant. Cependant, l’efficacité antihypertensive de l’urapidil était inférieure à celle de l’hydrochlorothiazide dans un essai bien conçu. Les taux de lipides et le métabolisme du glucose ne sont pas affectés et peuvent s’améliorer avec l’urapidil chez les patients présentant des anomalies des lipides ou du glucose.

L’urapidil peut être associé en toute sécurité à d’autres antihypertenseurs tels que l’hydrochlorothiazide et la nifédipine et améliore le contrôle de la pression artérielle dans les cas précédents de non-réponse à la monothérapie.

L’urapidil par voie intraveineuse réduit la pression artérielle chez les patients présentant une pré-éclampsie ou une hypertension pendant la grossesse et chez les patients présentant des crises hypertensives ou une hypertension péri ou postopératoire. La diminution de la pression artérielle est similaire à celle observée après la nifédipine, l’énalaprilate, le nitroprussiate de sodium et la dihydralazine, supérieure à celle de la kétansérine selon 1 étude plus vaste, et supérieure à celle de la nitroglycérine sublinguale dans 1 essai chez des patients présentant des crises hypertensives non chirurgicales et un œdème pulmonaire. Cependant, plus de patients ont répondu au traitement par urapidil qu’avec l’énalaprilate ou la nifédipine. La fréquence cardiaque est moins susceptible d’être modifiée par l’urapidil qu’avec certains médicaments de comparaison.

L’urapidil semble être bien toléré, la plupart des événements indésirables étant légers et transitoires. L’incidence des effets indésirables avec l’urapidil est similaire à celle de la prazosine, du métoprolol, de l’aténolol, du nitroprussiate de sodium et de l’hydrochlorothiazide et inférieure à celle de la nifédipine et de la clonidine. L’urapidil peut ne pas être aussi bien toléré que le captopril et, dans 1 étude, plus d’urapidil que de nitrendipine ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables.

Conclusions. L’urapidil réduit la pression artérielle sans altérer la fréquence cardiaque. La formulation orale est un choix efficace chez les patients souffrant d’hypertension et de dyslipidémie concomitante ou de diabète sucré de type 2, chez lesquels le médicament n’affecte pas négativement et peut améliorer les profils lipidiques et le métabolisme du glucose. La formulation intraveineuse est efficace pour contrôler diverses crises hypertensives et l’hypertension associées à une grossesse ou à une intervention chirurgicale et est similaire ou meilleure que les autres agents de première intention utilisés dans ces conditions. Ainsi, l’urapidil peut être une alternative utile aux antihypertenseurs actuellement disponibles.

Aperçu des propriétés pharmacodynamiques

L’urapidil diminue la résistance vasculaire périphérique et abaisse ainsi la pression artérielle, sans effet significatif sur la fréquence cardiaque. Ces effets étaient similaires à ceux observés après la clonidine, le dinitrate d’isosorbide, le nitroprussiate de sodium et la kétansérine.

L’urapidil intraveineux réduit la précharge (pression du coin capillaire pulmonaire et pression artérielle pulmonaire) et la postcharge (résistance vasculaire systémique) chez les patients souffrant d’hypertension péri- ou postopératoire, améliorant ainsi l’index cardiaque et le débit cardiaque. Les effets hémodynamiques étaient similaires à ceux du nitroprussiate de sodium et du dinitrate d’isosorbide, mais possiblement supérieurs à ceux de la kétansérine. Cependant, la fréquence cardiaque avait tendance à augmenter plus régulièrement après le nitroprussiate de sodium et la kétansérine qu’après l’urapidil.

L’urapidil n’a pas d’effet néfaste sur les profils lipidiques ou le métabolisme du glucose et peut influencer favorablement ces paramètres chez les patients atteints de dyslipidémie ou de diabète sucré de type 2 (non insulino-dépendant).

L’urapidil diminue la résistance vasculaire rénale totale, augmentant ainsi la perfusion rénale chez les patients présentant une hypertension légère et une fonction rénale normale. Ceci n’a pas été observé chez les patients présentant une hypertension modérée à sévère et une fonction rénale normale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, l’urapidil n’a pas été associé à une nouvelle détérioration de la fonction rénale chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale existante. Dans 1 essai, la préservation de la perfusion rénale était meilleure après la kétansérine que l’urapidil chez les patients souffrant d’hypertension et de fonction rénale normale subissant un pontage cardiopulmonaire.

Les effets de l’urapidil sur l’oxygénation artérielle ne sont pas clairs. De même, des preuves récentes, quoique limitées, contredisent des données antérieures soutenant l’absence d’effet sur la pression intracrânienne.

L’urapidil a amélioré les caractéristiques échocardiographiques de la structure ventriculaire gauche dans de petits essais non comparatifs chez des patients souffrant d’hypertension légère à modérée. Cependant, dans 1 essai supplémentaire, l’urapidil n’a pas réduit l’épaisseur de la paroi postérieure du ventricule gauche, alors que cet effet a été observé après méthyldopa.

L’urapidil peut avoir des effets plus importants sur la fibrinolyse que l’aténolol, comme le montre 1 essai.

Vue d’ensemble des propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’urapidil sont similaires après administration orale et intraveineuse. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) sont linéairement proportionnelles au dosage.

Après une dose unique d’urapidil oral (15 à 60 mg), la Cmax (0,14 à 0,65 mg/L) est atteinte en 0,5 à 6 heures (tmax), comme indiqué chez de jeunes volontaires sains. La biodisponibilité absolue de l’urapidil à libération contrôlée par voie orale par rapport à la formulation intraveineuse est de 72%. Le volume apparent de distribution (Vd) de l’urapidil intraveineux est de 0,59 à 0,77 L / kg et 75 à 80% du médicament est lié aux protéines plasmatiques. L’urapidil traverse la barrière hémato-encéphalique: chez 6 patients présentant des barrières hémato-encéphaliques intactes, la concentration maximale dans le liquide céphalo-rachidien (0,023 à 0.175 mg/L) a été atteint en 0,5 à 3 heures.

Une grande partie de la dose d’urapidil est éliminée par voie rénale (50 à 70%); 10 à 15% de la dose est excrétée sous forme inchangée et le reste sous forme de 1 métabolites inactifs majeurs (urapidil aryl-p-hydroxylé) et 2 métabolites actifs mineurs (urapidil O-déméthyl-até et uracile-N-déméthylé). La clairance corporelle totale de l’urapidil par voie intraveineuse est de 0,11 à 0,23 L / kg / h et la demi-vie d’élimination (t½) de l’urapidil par voie orale et intraveineuse varie de 2 à 4,8 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’urapidil étaient généralement inchangés chez les patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale dans la plupart des études à dose unique. Cependant, le t½ de l’urapidil oral à dose unique était plus long chez les patients dialysés. En outre, la clairance de l’urapidil intraveineux à dose unique a été légèrement réduite dans 1 étude chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des volontaires sains et à des patients hypertendus ayant une fonction rénale normale.

Le t½ d’urapidil augmente de plusieurs fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (jusqu’à environ 15 heures) après une dose unique et d’environ 2 fois chez les patients âgés après une dose unique par voie intraveineuse ou orale.

L’urapidil ne semble pas influencer le taux ou l’étendue de l’absorption de la digoxine. L’administration concomitante de cimétidine et d’urapidil augmente l’ASC de l’urapidil, augmente la quantité d’urapidil inchangé récupérée dans l’urine et diminue l’excrétion urinaire du principal métabolite. Cependant, la quantité totale de composés liés au médicament dans l’urine n’est pas modifiée.

Efficacité thérapeutique

Thérapie orale. Comme le montrent les études à court terme (6 à 26 semaines), l’urapidil (30 à 180 mg / jour) réduit la pression artérielle diastolique et systolique chez les patients présentant une hypertension essentielle ou secondaire légère à modérée et avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaires concomitants tels qu’une hyperlipidémie ou un diabète sucré de type 2.

L’efficacité antihypertensive de l’urapidil était similaire à celle de la nitrendipine (20 mg/jour) chez les patients ne présentant aucun facteur de risque concomitant. Cependant, les comparaisons avec l’hydrochlorothiazide (≤50 mg / jour) chez ces types de patients n’étaient pas cohérentes: l’urapidil avait une efficacité similaire ou, dans un essai plus important, une efficacité inférieure à celle de l’hydrochlorothiazide. La fréquence cardiaque n’a été modifiée de manière significative par aucun agent.

L’association d’urapidil (30 à 120 mg / jour) avec de la nifédipine (40 mg / jour) ou de l’hydrochlorothiazide (25 mg / jour) pendant 4 à 12 semaines a effectivement diminué la pression artérielle diastolique et systolique chez les patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée et aucun facteur de risque concomitant qui ne répondaient pas à la monothérapie avec les agents ci-dessus. Dans la plus grande étude, l’urapidil associé à la nifédipine avait une efficacité similaire à celle du métoprolol associé à la nifédipine. Cependant, dans le sous-groupe des patients âgés (> 60 ans), la réduction de la pression artérielle diastolique et systolique était plus importante après l’urapidil que le métoprolol.

Thérapie intraveineuse. L’urapidil diminue la pression artérielle systolique et diastolique chez les patients présentant des crises hypertensives. Réductions moyennes de la pression artérielle avec l’urapidil (12.5 à 75 mg) étaient au moins aussi élevés que ceux avec de l’énalaprilate intraveineux (5 mg), des capsules ou un spray de nifédipine sublinguale (10 mg), de la nitro-glycérine sublinguale (trinitrate de glycéryle) et du nitroprussiate de sodium intraveineux (≤3 µg/kg/min). Le pourcentage de patients répondant à l’urapidil était supérieur à celui des groupes énalaprilate ou nifédipine et similaire à celui du groupe nitroprussiate de sodium. Cependant, la pression artérielle a augmenté dans les 4 heures chez plus de receveurs de nitroprussiate de sodium que d’urapidil. De plus, le contrôle de la pression artérielle a été obtenu plus rapidement après l’urapidil qu’après la nifédipine ou la nitroglycérine.

Dans un nombre limité d’études, l’urapidil a diminué la pression artérielle diastolique et moyenne chez les femmes présentant une pré-éclampsie ou une hypertension sévère pendant la grossesse, et son efficacité était similaire à celle de la dihydralazine par voie intraveineuse.

De même, la pression artérielle systolique et diastolique a été réduite par l’urapidil chez les patients souffrant d’hypertension péri— ou postopératoire lors d’un pontage coronarien. L’efficacité antihypertensive de l’urapidil était meilleure que celle de la kétansérine intraveineuse selon un vaste essai bien conçu et similaire à celle du nitroprussiate de sodium par voie intraveineuse. En outre, l’échec du traitement s’est produit moins souvent chez les receveurs d’urapidil que chez les patients recevant du nitroprussiate de sodium et dans une mesure similaire ou moindre que chez les receveurs de kétansérine.

Dans une seule petite étude, l’urapidil a diminué la pression artérielle systolique et diastolique avant le clampage de l’aorte abdominale et a empêché une augmentation pendant le clampage dans une mesure similaire au dinitrate d’isosorbide chez les patients subissant une intervention chirurgicale de l’aorte abdominale.

Tolérabilité

La majorité des événements indésirables survenant pendant le traitement par l’urapidil sont légers et transitoires, s’atténuant généralement après un traitement à long terme. Les événements les plus fréquents rapportés au cours d’un traitement oral ou intraveineux sont des étourdissements, des nausées et des maux de tête. Les événements indésirables associés à l’urapidil par voie intraveineuse sont généralement dus à une diminution trop rapide de la pression artérielle.

Dans les études à court terme (jusqu’à 12 semaines), l’incidence des événements indésirables après urapidil par voie orale (30 à 180 mg / jour) était similaire à celle de la prazosine, du métoprolol, de l’aténolol et de l’hydrochlorothiazide par voie orale et inférieure à celle de la nifédipine et de la clonidine. Cependant, l’urapidil ne semble pas être aussi bien toléré que le captopril. L’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables est survenu chez un plus grand nombre de receveurs d’urapidil que de nitrendipine.

L’incidence des effets indésirables avec l’urapidil par voie intraveineuse était similaire à celle avec le nitroprussiate de sodium par voie intraveineuse. Cependant, l’hypotension est survenue plus fréquemment chez les receveurs de nitroprussiate de sodium que chez les receveurs d’urapidil. En revanche, l’hypotension était plus fréquente après l’urapidil qu’après la kétansérine intraveineuse.

Des études précoces d’association de l’urapidil avec des β-bloquants et des diurétiques thiazidiques et une étude plus récente associant l’urapidil à la nifédipine n’ont pas mis en évidence de nouveaux effets indésirables par rapport à la monothérapie avec l’urapidil. L’incidence des effets indésirables avec l’association urapidil-nifédipine était similaire à celle du métoprolol-nifédipine.

L’urapidil administré par voie intraveineuse chez les femmes présentant une pré-éclampsie ou une hypertension sévère pendant la grossesse n’a pas été associé à des effets indésirables apparents sur le fœtus.

En général, l’urapidil n’a pas influencé négativement les paramètres de laboratoire. Cependant, dans un petit nombre d’études précoces, des modifications des taux d’électrolyte sérique, d’acide urique, de cholestérol, d’enzymes hépatiques et de créatine kinase et du nombre d’éosinophiles ont été observées sans effet clinique significatif. L’association de l’urapidil avec des diurétiques thiazidiques peut modifier certaines valeurs de laboratoire.

Posologie et administration

L’urapidil intraveineux est indiqué pour la prise en charge des crises hypertensives, de l’hypertension sévère ou résistante au traitement et de l’hypertension péri- ou postopératoire.

La dose initiale pour les crises hypertensives ou l’hypertension sévère ou résistante au traitement est de 10 à 50 mg en bolus. Une deuxième dose de 50 mg peut être administrée si aucun effet n’est observé dans les 5 minutes. Alternativement, une perfusion continue d’urapidil peut être administrée à un débit initial de 2 mg / min et une perfusion d’entretien de 9 mg / h.

Pour contrôler l’hypertension péri- ou postopératoire, une dose initiale en bolus de 25 mg peut être répétée après 2 minutes et augmentée à 50 mg après 2 minutes supplémentaires en l’absence de réponse. La perfusion d’entretien est initiée avec 6 mg en 1 à 2 minutes mais peut ensuite être réduite en fonction de la réponse. L’administration intraveineuse ne doit pas dépasser 7 jours.

L’urapidil par voie orale est indiqué pour la prise en charge de l’hypertension essentielle légère à modérée. La dose initiale est de 30 à 60 mg deux fois par jour pris avec les repas et la dose d’entretien varie de 30 à 90 mg deux fois par jour.

Les doses doivent être réduites chez les patients âgés et chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère. Cependant, les recommandations posologiques recommandées dans ces groupes de patients n’ont pas été fournies.

Les contre-indications à l’urapidil comprennent la sensibilité à l’un des ingrédients, la sténose de l’isthme aortique ou le shunt artérioveineux (à l’exclusion du shunt de dialyse hémodynamique non efficace) et la lactation.

L’urapidil ne doit être prescrit pendant la grossesse qu’après évaluation des avantages par rapport aux risques du traitement.

L’urapidil peut affecter l’aptitude à conduire ou à manipuler des machines et la prudence est recommandée, en particulier aux premiers stades du traitement.

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