Disposition Dynamique des Médicaments à Médiation Cible (DMT)

Jan 3, 2022
admin

Résumé

Objectifs: La clairance des produits biologiques est médiée par deux voies: le catabolisme protéique non spécifique (linéaire) et l’endocytose à médiation cible (saturable). La caractéristique d’une telle disposition de médicament médiée par la cible (TMDD) est la clairance non linéaire, dans laquelle la clairance du médicament et l’exposition qui en résulte dépendent de la concentration. Les modèles pharmacocinétiques (PK) incorporant le TMDD en usage courant supposent que le taux de synthèse cible est constant. Bien qu’il s’agisse généralement d’une hypothèse raisonnable, il existe des cas documentés où elle ne tient pas. Si la synthèse cible change au fil du temps en raison de l’activité pharmacologique du médicament, le taux de TMDD et de clairance changera donc avec les doses successives, affectant les profils de concentration et l’activité du médicament. Cela crée un phénomène non intuitif, dans lequel la pharmacodynamique (PD) affecte la pharmacocinétique – un modèle PD / PK. Ce phénomène est particulièrement important en oncologie / immuno-oncologie. Pour les médicaments qui épuisent les cellules exprimant la cible, l’expression de la cible et la clairance du médicament au fil du temps (p. ex. Anti-CD20).& n Pour les produits biologiques qui induisent l’expansion des cellules exprimant la cible, l’expression de la cible et la clairance du médicament au fil du temps (par exemple, les immuno-cytokines telles que l’IL-2). Un cadre de modélisation qui quantifie les changements induits par les médicaments dans la synthèse cible peut être important pour saisir les profils pharmacocinétiques de ces agents.

Méthodes: Nous avons développé un nouveau modèle pharmacocinétique, appelé TMDD dynamique, pour décrire mécaniquement le phénomène des changements induits par le médicament dans l’expression cible et la TMDD résultante. Le modèle est basé sur la cinétique de réaction du premier principe et contient des paramètres facilement interprétables et basés sur la biologie, reliant l’engagement de la cible aux changements de synthèse.Résultats

: Nous démontrons comment le réglage d’un seul paramètre peut convertir entre un TMDD statique, un TMDD à épuisement de cible et un TMDD à induction de cible. La facilité d’utilisation est démontrée en reproduisant les profils pharmacocinétiques de deux médicaments: le Rituximab (anti-CD20) pour le TMDD appauvrissant la cible, dans lequel la clairance diminue au cours des cycles successifs, et le CEA-IL2 pour le TMDD induisant la cible, dans lequel la clairance augmente avec le temps. Nous explorons les propriétés de ces différentes classes de molécules à travers des simulations de l’effet de la dose et de l’affinité sur les profils PK/PD.

Conclusion: Pour les molécules présentant un TMDD appauvrissant la cible, une affinité plus élevée entraîne toujours une plus grande activité biologique. Cependant, dans le cas d’un TMDD induisant une cible, un médicament à plus faible affinité peut fournir une activité biologique améliorée en équilibrant la clairance médiée par le TMDD et l’engagement de la cible. Les profils de clairance non linéaires typiques du TMDD ne sont cependant pas produits dans ce dernier cas, ce qui peut masquer ce phénomène lors de l’examen des profils dose-PK ascendants simples. Dans les deux cas, il peut être nécessaire d’ajuster les doses sur des cycles successifs pour maintenir une exposition constante et un engagement cible.

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