dynaaminen Kohdevälitteinen Lääkeainekäsittely (Tmdd)

tammi 3, 2022
admin

Abstrakti

tavoitteet: biologisten aineiden puhdistuma välittyy kahta reittiä: epäspesifistä (lineaarista) proteiinikataboliaa ja kohdevälitteistä (saturoituvaa) endosytoosia. Tällaisen kohdevälitteisen lääkeaineen disposition (tmdd) tunnusmerkki on epälineaarinen puhdistuma, jossa lääkeaineen puhdistuma ja siitä johtuva altistuminen riippuvat pitoisuudesta. Farmakokineettiset (PK) mallit, jotka sisältävät tmdd: tä yleisessä käytössä, olettavat, että tavoitesynteesinopeus on vakio. Vaikka tämä on yleensä kohtuullinen oletus, on dokumentoituja tapauksia, joissa se ei pidä. Jos kohdesynteesi muuttuu ajan myötä lääkkeen farmakologisen aktiivisuuden vuoksi, tmdd: n ja puhdistuman nopeus muuttuu siten peräkkäisten annosten myötä, mikä vaikuttaa lääkkeen pitoisuusprofiileihin ja aktiivisuuteen. Tämä luo nonintutiivisen ilmiön, jossa farmakodynamiikka (PD) vaikuttaa farmakokinetiikkaan – PD/PK-malli. Tämä ilmiö on erityisen tärkeä onkologiassa/immuno-onkologiassa. Lääkkeissä, jotka heikentävät kohde-ilmentymissoluja, kohde-ilmentymistä ja lääkeainepuhdistumaa ajan myötä (esim. Anti-CD20).&n biologisille lääkkeille, jotka aiheuttavat kohde-ilmentymissolujen laajenemista, kohde-ekspressiota ja lääkeainepuhdistumaa ajan mittaan (esim.immunosytokiinit, kuten IL-2). Tällaisten lääkeaineiden farmakokineettisten profiilien kuvaamiseksi saattaa olla tärkeää laatia mallintamiskehys, joka määrittää lääkeaineiden aiheuttamia muutoksia tavoitesynteesissä.

menetelmät: olemme kehittäneet uuden farmakokineettisen mallin, jota kutsutaan dynaamiseksi tmdd: ksi, kuvaamaan mekanistisesti huumeiden aiheuttamia muutoksia kohde-ilmentymisessä ja tuloksena olevaa TMDD: tä. Malli perustuu ensimmäisen periaatteen reaktiokinetiikkaan ja sisältää helposti tulkittavia ja biologiaan perustuvia parametrejä, jotka linkittävät tavoitevaikutuksen synteesin muutoksiin.

tulokset: osoitamme, miten yksittäisen parametrin viritys voi muuntaa staattisen, target-depleeting-ja target-indusoivan-tmdd: n välillä. Hyödyllisyyden helppous on osoitettu toistamalla PK-profiileja kahdella lääkkeellä: rituksimabi (anti-CD20) target-depleetiota aiheuttavaan TMDD: hen, jolloin puhdistuma vähenee peräkkäisten syklien aikana, ja CEA-IL2 target-indusoivaan tmdd: hen, jolloin puhdistuma kasvaa ajan myötä. Tutkimme näiden eri molekyyliluokkien ominaisuuksia simuloimalla annoksen ja affiniteetin vaikutusta PK / PD-profiileihin.

johtopäätös: suurempi affiniteetti johtaa aina suurempaan biologiseen aktiivisuuteen molekyyleillä, joilla esiintyy kohde-depleetiota aiheuttavaa TMDD: tä. Kohde-indusoivan TMDD: n tapauksessa pienempi affiniteetti voi kuitenkin parantaa biologista aktiivisuutta tasapainottamalla tmdd-välitteisen puhdistuman ja kohteen sitoutumisen välillä. Jälkimmäisessä tapauksessa ei kuitenkaan muodostu tmdd: lle tyypillisiä epälineaarisia puhdistumaprofiileja, jotka saattavat peittää tämän ilmiön tutkittaessa kerta-annos-PK-profiileja. Kummassakin tapauksessa annoksia voi olla tarpeen säätää peräkkäisten syklien aikana, jotta altistuminen ja tavoitevaikutus pysyisivät johdonmukaisina.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.