Urapidil

Dez 30, 2021
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Abstract

Urapidil ist ein peripherer postsynaptischer α1-Adrenozeptor-Antagonist mit zentraler agonistischer Wirkung an Serotonin-5-HT1a-Rezeptoren. Es senkt den Blutdruck, indem es den peripheren Gefäßwiderstand verringert.

Orales Urapidil senkt den Blutdruck bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie und damit verbundenen Risikofaktoren wie Hyperlipidämie oder Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängig) mellitus ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Urapidil ähnelt der der meisten Vergleichspräparate bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller oder sekundärer Hypertonie und ohne begleitende Risikofaktoren. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Urapidil war jedoch in einer gut konzipierten Studie geringer als die von Hydrochlorothiazid. Lipidspiegel und Glukosestoffwechsel werden nicht nachteilig beeinflusst und können sich mit Urapidil bei Patienten mit Lipid- oder Glukoseanomalien verbessern.

Urapidil kann sicher mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Hydrochlorothiazid und Nifedipin kombiniert werden und verbessert die Blutdruckkontrolle bei früheren Nichtansprechern auf eine Monotherapie.

Intravenöses Urapidil senkt den Blutdruck bei Patienten mit Präeklampsie oder Hypertonie in der Schwangerschaft und bei Patienten mit hypertensiven Krisen oder peri- oder postoperativer Hypertonie. Der Blutdruckabfall ist ähnlich dem, der nach Nifedipin, Enalaprilat, Natriumnitroprussid und Dihydralazin beobachtet wurde, größer als der von Ketanserin in 1 größeren Studie und größer als der von sublingualem Nitroglycerin in 1 Studie bei Patienten mit nichtoperativen hypertensiven Krisen und Lungenödemen. Allerdings sprachen mehr Patienten auf die Behandlung mit Urapidil an als mit Enalaprilat oder Nifedipin. Es ist weniger wahrscheinlich, dass die Herzfrequenz durch Urapidil verändert wird als bei einigen Vergleichsarzneimitteln.

Urapidil scheint gut verträglich zu sein, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse mild und vorübergehend sind. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse bei Urapidil ist ähnlich wie bei Prazosin, Metoprolol, Atenolol, Natriumnitroprussid und Hydrochlorothiazid und geringer als bei Nifedipin und Clonidin. Urapidil wird möglicherweise nicht so gut vertragen wie Captopril, und in 1 Studie brachen mehr Urapidil- als Nitrendipin-Empfänger die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.

Schlussfolgerungen. Urapidil senkt den Blutdruck, ohne die Herzfrequenz zu verändern. Die orale Formulierung ist eine wirksame Wahl bei Patienten mit Hypertonie und gleichzeitiger Dyslipidämie oder Typ-2-Diabetes mellitus, bei denen das Arzneimittel die Lipidprofile und den Glukosestoffwechsel nicht beeinträchtigt und verbessern kann. Die intravenöse Formulierung ist wirksam bei der Kontrolle verschiedener hypertensiver Krisen und Bluthochdruck im Zusammenhang mit Schwangerschaft oder Operation und ist ähnlich oder besser als andere First-Line-Mittel, die unter diesen Bedingungen verwendet werden. Daher kann Urapidil eine nützliche Alternative zu derzeit verfügbaren blutdrucksenkenden Mitteln sein.

Übersicht der pharmakodynamischen Eigenschaften

Urapidil verringert den peripheren Gefäßwiderstand und senkt somit den Blutdruck, ohne dass die Herzfrequenz signifikant beeinflusst wird. Diese Effekte waren ähnlich denen, die nach Clonidin, Isosorbiddinitrat, Natriumnitroprussid und Ketanserin beobachtet wurden.

Intravenöses Urapidil reduzierte die Vorlast (Lungenkapillarkeildruck und Lungenarteriendruck) und die Nachlast (systemischer Gefäßwiderstand) bei Patienten mit peri- oder postoperativer Hypertonie, wodurch der Herzindex und das Herzzeitvolumen verbessert wurden. Die hämodynamischen Wirkungen waren denen von Natriumnitroprussid und Isosorbiddinitrat ähnlich, jedoch möglicherweise größer als die von Ketanserin. Die Herzfrequenz stieg jedoch nach Natriumnitroprussid und Ketanserin tendenziell konstanter an als nach Urapidil.

Urapidil wirkt sich nicht nachteilig auf die Lipidprofile oder den Glukosestoffwechsel aus und kann diese Parameter bei Patienten mit Dyslipidämie oder Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängig) mellitus günstig beeinflussen.

Urapidil verringert den gesamten Nierengefäßwiderstand und erhöht daher die Nierenperfusion bei Patienten mit leichter Hypertonie und normaler Nierenfunktion. Dies wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie und normaler Nierenfunktion oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht beobachtet. Urapidil war jedoch bei hypertensiven Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung nicht mit einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden. In 1 Studie war die Erhaltung der Nierenperfusion nach Ketanserin besser als Urapidil bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion, die sich einer kardiopulmonalen Bypass-Operation unterzogen.

Die Auswirkungen von Urapidil auf die arterielle Sauerstoffversorgung sind unklar. In ähnlicher Weise widersprechen neuere, wenn auch begrenzte Beweise früheren Daten, die einen Mangel an Wirkung auf den intrakraniellen Druck belegen.

Urapidil verbesserte die echokardiographischen Merkmale der linksventrikulären Struktur in kleinen nicht vergleichenden Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie. In 1 weiteren Studie verringerte Urapidil jedoch nicht die Dicke der linken ventrikulären hinteren Wand, während dieser Effekt nach Methyldopa beobachtet wurde.

Urapidil kann eine stärkere Wirkung auf die Fibrinolyse haben als Atenolol, wie in 1 Studie gezeigt.

Übersicht der pharmakokinetischen Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Urapidil sind nach oraler und intravenöser Verabreichung ähnlich. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sind linear proportional zur Dosierung.

Nach einer Einzeldosis von oralem Urapidil (15 bis 60 mg) wird Cmax (0,14 bis 0,65 mg / l) in 0,5 bis 6 Stunden (tmax) erreicht, wie bei jungen, gesunden Probanden gezeigt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Urapidil mit kontrollierter Freisetzung im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform beträgt 72%. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) von intravenösem Urapidil beträgt 0,59 bis 0,77 L / kg und 75 bis 80% des Arzneimittels sind an Plasmaprotein gebunden. Urapidil passiert die Blut-Hirn-Schranke: Bei 6 Patienten mit intakter Blut-Hirn-Schranke ist die maximale Konzentration in der Liquor cerebrospinalis (0,023 bis 0.175 mg/l) wurde in 0,5 bis 3 Stunden erreicht.

Ein großer Teil der Urapidil-Dosis wird über die Nieren ausgeschieden (50 bis 70%); 10 bis 15% der Dosis werden als unveränderter Wirkstoff und der Rest als 1 inaktiver Hauptmetabolit (Aryl-p-hydroxyliertes Urapidil) und 2 Nebenmetaboliten (O-Demethyl-ated Urapidil und Uracil-N-demethyliertes Urapidil) ausgeschieden. Die Gesamtkörperclearance von intravenösem Urapidil beträgt 0,11 bis 0,23 L /kg/h und die Eliminationshalbwertszeit (t½) von oralem und intravenösem Urapidil liegt zwischen 2 und 4,8 Stunden.

Die pharmakokinetischen Parameter von Urapidil waren bei Patienten mit unterschiedlich starkem Nierenversagen in den meisten Einzeldosisstudien im Allgemeinen unverändert. Die t½ von oralem Einzeldosis-Urapidil war jedoch bei Dialysepatienten länger. Darüber hinaus war die Clearance von intravenösem Einzeldosis-Urapidil in 1 Studie mit Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden und hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion leicht reduziert.

Die t½ von Urapidil steigt bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis um das Mehrfache (bis etwa 15 Stunden) und bei älteren Patienten nach intravenöser oder oraler Einzeldosis um das 2-fache.

Urapidil scheint die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Absorption von Digoxin nicht zu beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin mit Urapidil erhöht die AUC von Urapidil, erhöht die Menge an unverändertem Urapidil im Urin und verringert die Ausscheidung des Hauptmetaboliten im Urin. Die Gesamtmenge der arzneimittelbezogenen Verbindungen im Urin wird jedoch nicht verändert.

Therapeutische Wirksamkeit

Orale Therapie. Wie in Kurzzeitstudien (6 bis 26 Wochen) gezeigt, senkt Urapidil (30 bis 180 mg / Tag) den diastolischen und systolischen Blutdruck bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller oder sekundärer Hypertonie und mit oder ohne begleitende kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hyperlipidämie oder Typ-2-Diabetes mellitus.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Urapidil war ähnlich der von Nitrendipin (20 mg / Tag) bei Patienten ohne begleitende Risikofaktoren. Vergleiche mit Hydrochlorothiazid (≤50 mg / Tag) bei diesen Patientengruppen waren jedoch nicht konsistent: Urapidil hatte eine ähnliche oder in einer größeren Studie eine geringere Wirksamkeit als Hydrochlorothiazid. Die Herzfrequenz wurde durch keinen Wirkstoff signifikant verändert.

Die Kombination von Urapidil (30 bis 120 mg / Tag) mit Nifedipin (40 mg / Tag) oder Hydrochlorothiazid (25 mg/ Tag) über einen Zeitraum von 4 bis 12 Wochen senkte wirksam den diastolischen und systolischen Blutdruck bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie und ohne begleitende Risikofaktoren, die auf eine Monotherapie mit den oben genannten Wirkstoffen nicht ansprachen. In der größten Studie war die Wirksamkeit von Urapidil plus Nifedipin der von Metoprolol plus Nifedipin ähnlich. In der Untergruppe älterer Patienten (>60 Jahre) war die Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks nach Urapidil jedoch größer als nach Metoprolol.

Intravenöse Therapie. Urapidil senkt den systolischen und diastolischen Blutdruck bei Patienten mit hypertensiven Krisen. Mittlere Blutdrucksenkung mit Urapidil (12.5 bis 75 mg) waren mindestens so groß wie diejenigen mit intravenösem Enalaprilat (5 mg), sublingualen Nifedipinkapseln oder Spray (10 mg), sublingualem Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat) und intravenösem Natriumnitroprussid (≤3 µg / kg / min). Der Prozentsatz der Patienten, die auf Urapidil ansprachen, war größer als in der Enalaprilat- oder Nifedipin-Gruppe und ähnlich wie in der Natriumnitroprussid-Gruppe. Der Blutdruck stieg jedoch innerhalb von 4 Stunden bei mehr Natriumnitroprussid-Empfängern als bei Urapidil-Empfängern an. Darüber hinaus wurde die Blutdruckkontrolle nach Urapidil schneller erreicht als nach Nifedipin oder Nitroglycerin.

In einer begrenzten Anzahl von Studien senkte Urapidil den diastolischen und mittleren arteriellen Druck bei Frauen mit Präeklampsie oder schwerer Hypertonie in der Schwangerschaft und war in der Wirksamkeit ähnlich wie intravenöses Dihydralazin.

In ähnlicher Weise wurde der systolische und diastolische Blutdruck durch Urapidil bei Patienten mit peri— oder postoperativer Hypertonie während einer Bypass-Operation der Koronararterien gesenkt. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Urapidil war besser als die vonintravenöses Ketanserin nach einer großen, gut konzipierten Studie und ähnlich der von intravenösem Natriumnitroprussid. Darüber hinaus trat ein Behandlungsversagen bei Urapidil-Empfängern seltener auf als bei Patienten, die Natriumnitroprussid erhielten, und in ähnlichem oder geringerem Maße als bei Ketanserin-Empfängern.

In einer einzigen, kleinen Studie senkte Urapidil den systolischen und diastolischen Blutdruck vor dem Klemmen der Bauchaorta und verhinderte einen Anstieg während des Klemmens in ähnlichem Maße wie Isosorbiddinitrat bei Patienten, die sich einer Operation der Bauchaorta unterzogen.

Verträglichkeit

Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse, die während der Urapidil-Therapie auftreten, sind mild und vorübergehend und klingen in der Regel nach einer Langzeitbehandlung ab. Die häufigsten Ereignisse, über die während der oralen oder intravenösen Therapie berichtet wurde, sind Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit intravenösem Urapidil sind in der Regel auf einen zu schnellen Blutdruckabfall zurückzuführen.

In Kurzzeitstudien (bis zu 12 Wochen) war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach oralem Urapidil (30 bis 180 mg / Tag) ähnlich wie bei oralem Prazosin, Metoprolol, Atenolol und Hydrochlorothiazid und geringer als bei Nifedipin und Clonidin. Urapidil schien jedoch nicht so gut verträglich zu sein wie Captopril. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei einer größeren Anzahl von Urapidil- als bei Nitrendipin-Empfängern auf.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse bei intravenösem Urapidil war ähnlich wie bei intravenösem Natriumnitroprussid. Hypotonie trat jedoch bei Natriumnitroprussid-Empfängern häufiger auf als bei Urapidil-Empfängern. Im Gegensatz dazu war Hypotonie nach Urapidil häufiger als nach intravenösem Ketanserin.

Frühe Kombinationsstudien von Urapidil mit β-Blockern und Thiaziddiuretika und eine neuere Studie, in der Urapidil mit Nifedipin kombiniert wurde, zeigten keine neuen unerwünschten Ereignisse im Vergleich zur Monotherapie mit Urapidil. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse bei der Kombinationstherapie mit Urapidil plus Nifedipin war ähnlich wie bei Metoprolol plus Nifedipin.

Intravenöses Urapidil bei Frauen mit Präeklampsie oder schwerer Hypertonie in der Schwangerschaft war nicht mit offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen auf den Fötus verbunden.

Im Allgemeinen beeinflusste Urapidil die Laborparameter nicht nachteilig. In einer kleinen Anzahl früher Studien wurden jedoch Veränderungen des Serumelektrolyt-, Harnsäure-, Cholesterin-, Leberenzym- und Kreatinkinase-Spiegels sowie der Eosinophilenzahl ohne signifikante klinische Wirkung beobachtet. Die Kombination von Urapidil mit Thiaziddiuretika kann einige Laborwerte verändern.

Dosierung und Verabreichung

Intravenöses Urapidil ist zur Behandlung von hypertensiven Krisen, schwerer oder behandlungsresistenter Hypertonie und peri- oder postoperativer Hypertonie indiziert.

Die Anfangsdosis für hypertensive Krisen oder schwere oder behandlungsresistente Hypertonie beträgt 10 bis 50 mg als Bolus. Eine zweite Dosis von 50 mg kann verabreicht werden, wenn innerhalb von 5 Minuten keine Wirkung beobachtet wird. Alternativ kann eine kontinuierliche Infusion von Urapidil mit einer Anfangsrate von 2 mg / min und einer Erhaltungsinfusion von 9 mg / h verabreicht werden.

Zur Kontrolle der peri- oder postoperativen Hypertonie kann eine anfängliche Bolusdosis von 25 mg nach 2 Minuten wiederholt und nach weiteren 2 Minuten auf 50 mg erhöht werden, wenn keine Reaktion vorliegt. Die Erhaltungsinfusion wird mit 6 mg über 1 bis 2 Minuten eingeleitet, kann dann jedoch je nach Ansprechen reduziert werden. Die intravenöse Verabreichung sollte 7 Tage nicht überschreiten.

Orales Urapidil ist zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie indiziert. Die Anfangsdosis beträgt 30 bis 60 mg zweimal täglich zu den Mahlzeiten und die Erhaltungsdosis reicht von 30 bis 90 mg zweimal täglich.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder schwerer Nierenfunktionsstörung sollten die Dosen reduziert werden. Empfohlene Dosierungsrichtlinien für diese Patientengruppen wurden jedoch nicht angegeben.

Kontraindikationen für Urapidil sind Empfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe, Aortenisthmus-Stenose oder arteriovenöser Shunt (ausgenommen hämodynamischer nicht wirksamer Dialyse-Shunt) und Laktation.

Urapidil sollte in der Schwangerschaft nur nach Abwägung des Nutzens gegenüber den Risiken der Behandlung verschrieben werden.

Urapidil kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Handhaben von Maschinen beeinträchtigen, und Vorsicht ist geboten, insbesondere in den frühen Stadien der Behandlung.

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