Dynamische zielvermittelte Wirkstoffdisposition (TMDD)

Jan 3, 2022
admin

Zusammenfassung

Ziele: Die Clearance von Biologika wird auf zwei Wegen vermittelt: unspezifischer (linearer) Proteinkatabolismus und zielvermittelte (sättigbare) Endozytose. Das Kennzeichen einer solchen zielvermittelten Wirkstoffdisposition (TMDD) ist die nichtlineare Clearance, wobei die Wirkstoffclearance und die resultierende Exposition konzentrationsabhängig sind. Pharmakokinetische (PK) Modelle, die TMDD im allgemeinen Gebrauch enthalten, gehen davon aus, dass die Zielsyntheserate konstant ist. Obwohl dies im Allgemeinen eine vernünftige Annahme ist, gibt es dokumentierte Fälle, in denen dies nicht der Fall ist. Wenn sich die Zielsynthese im Laufe der Zeit aufgrund der pharmakologischen Aktivität des Arzneimittels ändert, ändern sich die TMDD-Rate und die Clearance mit aufeinanderfolgenden Dosen, was sich auf die Arzneimittelkonzentrationsprofile und -aktivität auswirkt. Dies erzeugt ein nicht-intuitives Phänomen, bei dem die Pharmakodynamik (PD) die Pharmakokinetik beeinflusst – ein PD / PK-Modell. Dieses Phänomen ist besonders wichtig in der Onkologie / Immunonkologie. Bei Arzneimitteln, die zielexprimierende Zellen depletieren, werden die Zielexpression und die Arzneimittelclearance im Laufe der Zeit (z.B. Anti-CD20).&n Für Biologika, die die Expansion von zielexprimierenden Zellen, die Zielexpression und die Arzneimittelclearance im Laufe der Zeit induzieren (z. B. Immunzytokine wie IL-2). Ein Modellierungsrahmen, der arzneimittelinduzierte Veränderungen in der Zielsynthese quantifiziert, kann wichtig sein, um pharmakokinetische Profile solcher Wirkstoffe zu erfassen.

Methoden: Wir haben ein neuartiges pharmakokinetisches Modell entwickelt, das als dynamisches TMDD bezeichnet wird, um das Phänomen der arzneimittelinduzierten Veränderungen der Zielexpression und der daraus resultierenden TMDD mechanistisch zu beschreiben. Das Modell basiert auf der Reaktionskinetik des ersten Prinzips und enthält leicht interpretierbare und auf Biologie basierende Parameter, die das Target-Engagement mit Änderungen in der Synthese verknüpfen.

Ergebnisse: Wir zeigen, wie die Abstimmung eines einzelnen Parameters zwischen einem statischen, zielabbauenden und zielinduzierenden TMDD konvertiert werden kann. Die einfache Nutzbarkeit wird durch die Reproduktion von PK-Profilen von zwei Arzneimitteln demonstriert: Rituximab (Anti-CD20) für zielabbauende TMDD, wobei die Clearance über aufeinanderfolgende Zyklen abnimmt, und CEA-IL2 für zielinduzierende TMDD, wobei die Clearance mit der Zeit zunimmt. Wir untersuchen die Eigenschaften dieser unterschiedlichen Molekülklassen durch Simulationen der Wirkung von Dosis und Affinität auf PK / PD-Profile.

Schlussfolgerung: Für Moleküle, die Target-Depleting TMDD aufweisen, führt eine höhere Affinität immer zu einer größeren biologischen Aktivität. Für den Fall einer zielinduzierenden TMDD kann ein Medikament mit niedrigerer Affinität jedoch eine verbesserte biologische Aktivität bereitstellen, indem die TMDD-vermittelte Clearance gegenüber der Zielbindung ausgeglichen wird. Nichtlineare Clearance-Profile, die für TMDD typisch sind, werden im letzteren Fall jedoch nicht erzeugt, was dieses Phänomen bei der Untersuchung von Einzeldosis-PK-Profilen maskieren kann. In beiden Fällen müssen die Dosen möglicherweise über aufeinanderfolgende Zyklen angepasst werden, um eine konsistente Exposition und Zielbindung aufrechtzuerhalten.

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